Obecność Hiszpanów pod koniec XVI wieku w miejscu, w którym obecnie stoi miasto San Luis Potosí, była odpowiedzią na militarne powody, biorąc pod uwagę wojowniczość wykazywaną przez rdzenną ludność Guachichil.
Hiszpanie pokonali ich, a następnie ponownie zjednoczyli w mieście San Luis, aby lepiej nad nimi panować, ale przywieźli ze sobą również garnizon Tlaxcalans, który osiedlił się w Mexquitic. Wraz z odkryciem kopalni San Pedro w 1592 r. I późniejszym rozwojem górnictwa, górnicy negocjowali z Juanem de Oñate i tubylcami, aby osiedlić się na równinie San Luis Mexquitic, później San Luis Minas del Potosí, gdzie zainstalowali dochodowe gospodarstwa rolne i ich domy. Nowe miasto, które zostanie uznane za takie w połowie XVII wieku, otrzymało wspólny zarys osad hiszpańskich w Ameryce: siatkę szachownicy, z głównym placem pośrodku i katedrą oraz domami królewskimi po bokach. Ale ze względu na budowę dużych kościołów i klasztorów, a także obecność osiedli górniczych i niektórych strumieni wody, rozbudowa miasta musiała poświęcić geometryczną regularność ulic, tak że znajdowały się poza sektorem centralnym. Nie są proste ani tej samej szerokości, co nadaje San Luis Potosí bardzo oryginalny wygląd.
W przeciwieństwie do innych miast pochodzenia górniczego, takich jak Guanajuato czy Zacatecas, nieregularność w San Luis nie osiąga jednak labiryntu. Podobnie jak w innych miastach kolonialnych w Meksyku, dobrobyt górnictwa i handlu na przełomie XVII i XVIII wieku doprowadził do odbudowy głównych budynków sakralnych, takich jak świątynia i klasztor San Francisco (w którym obecnie mieści się Museo Regional Potosino ), do którego dobudowano kaplicę Aranzazú i Świątynię Trzeciego Zakonu, a także starą katedrę parafialną i obecną, która w XIX wieku nadal otrzymywała nowe prace dekoracyjne, oraz sanktuarium Guadalupe z drugiej połowy XIX w. XVIII wiek, dzieło budowniczego Felipe Cleere'a. Również z tego czasu i tego samego autora jest stary budynek Royal Boxes, naprzeciwko placu.
Od końca wieku i od słynnego Miguela Constanzó (autora budynku Ciudadela w Mexico City) są nowe Domy Królewskie, obecnie Pałac Rządowy. Dobrym przykładem architektury cywilnej jest dom Ensign Manuel de la Gándara. Jedna ze świątyń kolonialnych, El Carmen, z połowy XVIII wieku, przedstawia interesującą fasadę ozdobioną solomońskimi (spiralnymi) kolumnami otoczonymi kamiennymi girlandami. Jej złote ołtarze (poza głównym) są jednymi z nielicznych, które przetrwały w tym mieście do zmiany mody, która pod koniec Kolonii zastąpiła je neoklasycystycznymi.
Stare domy w San Luis oferują doskonałe przykłady kamieniarki na ich fasadach i patio. Postępująca sekularyzacja życia w Meksyku pod koniec okresu kolonialnego i na początku ery niepodległej sprawiła, że architektura cywilna nabierała coraz większego znaczenia również w tym mieście. Słynny architekt Francisco E. Tresguerras zaprojektował projekt teatru Calderón w pierwszych dekadach XIX wieku, utrzymując dominujący w tamtych latach styl neoklasyczny. W tym samym okresie wzniesiono kolumnę placu i zbudowano akwedukt Cañada del Lobo ze wspaniałą Caja de Agua, dziełem Juana Sanabrii, która identyfikuje San Luis Potosí. Podczas Porfiriato powstał Teatr Teatro de La Paz, o klasycznym charakterze i równie charakterystycznym dla miasta, dzieło José Noriegi.
